La diferencia, para cualquier tipo de clase, es la siguiente:
Crea el objeto en el momento de ejecutarse la sentencia
Set x = New clase, y cualquier referencia anterior a la variable anterior a dicha sentencia producirá un error en tiempo de ejecución.
No creará una nueva instancia de la clase, hasta que se haga referencia por primera vez a la variable, y además cada vez que se haga referencia a la variable se comprobará si tiene valor y si es
Nothing creará una nueva instancia, nunca se producirá un error al acceder a cualquier miembro de la clase, aunque se haya puesto a
Nothing la variable.
A nivel de rendimiento es mejor la primera opción.