En mi experiencia de varios años ya programando para Windows, he probado diversas librerías, métodos y APIs. He trabajado con MFC, con COM y ATL, el API de Windows, etc. Llegué a la conclusión de que para encontrar un buen equilibrio entre flexibilidad, potencia, calidad y rapidez de ejecución, lo mejor es trabajar con el API de Windows directamente.
El problema es que aprender las más de 5000 funciones de Windows lleva mucho tiempo, que sólo con el tiempo y desarrollo puedes solventar. Hace como un año me encontré con una librería, la WTL (Windows Template Library) que se distribuye como encabezados (.h) que se basa en el reducido soporte que ATL provée para desarrollar ActiveX. La WTL extiende al ATL y "envuelve" los componentes comunes de Windows. Al ser un envoltorio del API WIN32, tienes una flexibilidad enorme, además de que sólo se compila lo que realmente utilices (debido a que las clases son "templates"), y no necesita dependencia alguna. Yo llevo ya un año trabajando con WTL (la encuentras en SourceForge y te puedes subscribir al foro
[email protected], el foro "oficial") y la verdad me ha dado grandes resultados.
El problema es que evidentemente no es portable. Además, la documentación es muy escasa, y tienes que recurrir mucho al foro de WTL para resolver dudas (en este foro hay un manualillo con lo suficiente, pero en algunas ocasiones tendrás que echar un vistazo al código de WTL).
Ahora, en cuanto a lo de multiplataforma, yo he trabajado con GTK/GNOME y me ha dado resultados satisfactorios. El problema es que GNOME hace uso de diversas librerías construidas para Linux (como GLib) y aunque te encuentras versiones de estas para Windows, sí tienes una dependencia fuerte con GTK. Pero con un poquito de esfuerzo creo que te acostumbrarás a trabajar con GTK. Además, hay librerías como GLADE que tienen un editor "visual" --estilo VB-- que te convierte a XML el código visual; y al iniciar el programa GLADE provee algunas funciones para cargar automáticamente este código y generar la ventana y controles de la aplicación. Ya nada más tendrías que interfasear con GTK de forma normal.
Qt lo llegué a emplear para Linux, pero tiene el inconveniente de una licencia muy restrictiva. KDE se me hace más complicado (sobre todo en cuanto a portabilidad se refiere), pero al estar basado en Qt, tiene algunas restricciones.
En fin, yo te recomendaría WTL, y si la portabilidad es muy necesaria, pues entonces trabaja con GTK/GNOME. Saludos.